Infections digestives à Clostridioides difficile (2024)

Le tableau clinique des infections à C.difficile (ICD) est variable: de la diarrhée banale sans retentissement sur l’état général jusqu’à la colite pseudomembraneuse (CPM) pouvant se compliquer de mégacôlon toxique, de perforation digestive ou d’un choc septique. Les formes compliquées sont peu fréquentes (5% des cas)mais associées à une mortalité pouvant atteindre 30% malgré une prise en charge réanimatoire ou chirurgicale. Les récidives sont une autre complication, moins sévère mais plus fréquente: 20 à 25% des patients font une récidive dans les deux mois suivant l’épisode initial, et un patient faisant une première récidive a davantage de risque de faire des récidives ultérieures, dont la prise en charge médicale constitue un véritable défi thérapeutique.

La mortalité dépend du tableau clinique (<1% pour les formes bénignes, mais jusqu’à 30% en cas de forme compliquée). Une étude récente suggère que les ICD augmentent le risque de décès de 58%, en comparaison à des témoins appariés sur l’âge et la maladie sous-jacente.³

Les principaux facteurs de risque d’ICD sont:⁴

• l’utilisation récente d’antibiotiques(augmentation du risque d’ICD d’un facteur 10). Les antibiotiques lesplus à risque sont les céphalosporines, l’association amoxicilline-acide clavulanique, la clindamycine et les nouvelles fluoroquinolones;
• l’utilisation récente de médicaments pouvant entraîner une dysbiose intestinale (tels les inhibiteurs de la pompe à protons ou la metformine);
• un âge supérieur à 65ans: selon les données du Programme de médicalisation des systèmes d’information (PMSI), près de deux tiers des patients hospitalisés avec une ICD ont plus de 65ans;
• la présence de maladies chroniques sous-jacentes telles que l’insuffisance rénale, les cancers ou les hémopathies malignes, l’immunodépression, etc.;
• une hospitalisation récente ou prolongée ainsi queles séjours en établissement d’hébergement pour personnes âgées dépendantes (Ehpad).

Ces dernières années ont été marquées par une meilleure reconnaissance des infections communautaires chez des patients jeunes n’ayant aucun facteur de risque classique. Une étude prospective recherchant systématiquement C. difficilechez 2541patients ayant consulté leur médecin généraliste pour troubles digestifs a montré qu’il s’agissait de la deuxième cause bactérienne de diarrhée (3,27%) après les Campylobacter(3,64%).⁵ Parmi les patients infectés, 20% avaient moins de 65ans et aucun antécédent d’hospitalisation ni d’antibiothérapie.

Compte tenu de la variabilité des profils de patients à risque, lapossibilité d’une ICD doit être systématiquement envisagée chez tout patient ayant une diarrhée aiguë inexpliquée.

La place de C. difficile dans les diarrhées d’origine communautaire a été confirmée dans une étude utilisant les données du Système national des données de santé (SNDS). Au total, 154964 épisodes d’ICD ont été identifiés entre 2015 et 2019, correspondant à 61,4cas pour 100 000 habitants par an en moyenne. Parmi eux, 49,4% ont été pris en charge en ville (39% d’origine communautaire et 10,4% associés aux soins) et 50,2% à l’hôpital (8,6% d’origine communautaire et 41,6% associés aux soins). L’incidence des cas pris en charge en ville a évolué de 29/100 000 en 2015 à 34/100 000 en 2019, tandis que celle des patients pris en charge à l’hôpital reste relativement constante (31,9/100 000 en 2015 versus 29,1/100 000 en 2019).⁶

Jusqu’à 70% des enfants de moins de 2ans sont porteurs asymptomatiques de C. difficile (y compris de souches toxinogènes), et cette observation a conduit à recommander de ne pas rechercher cette bactérie dans cette population.

La survenue d’une diarrhée à C. difficile chez un patient hospitalisé augmente sa durée de séjour d’environ septjours (médiane) comparé à des témoins non infectés appariés sur l’âge et la sévérité de la maladie sous-jacente.⁷ Les conséquences économiques des ICD sont importantes: le coût est estimé à environ 3milliards d’euros par an dans l’Union européenne. En France, ce surcoût a été estimé à 9 024 euros par épisode.⁸ Le principal surcoût est lié à la prolongation de l’hospitalisation, aux traitements spécifiques et aux mesures de contrôle de l’infection mises en place.

La contamination (fig.1) se fait par ingestion de spores de C. difficile qui, après avoir résisté à l’acidité gastrique, germent dans le duodénum sous l’action des sels biliaires. Les formes végétatives colonisent le côlon. Cette étape de colonisation est favorisée par une dysbiose intestinale, le plus souvent induite par la prise d’antibiotiques. Les souches toxinogènes sécrètent deux toxines: la toxine A (TcdA) et la toxine B (TcdB). Ces toxines protéiques ont à la fois des propriétés entérotoxiques et cytotoxiques; elles agissent également en synergie en empêchant la polymérisation des filaments d’actine, en détruisant les jonctions serrées des entérocytes et en induisant une réactioninflammatoire intense avec recrutement de polynucléaires au niveau de la lamina propria,aboutissant à la nécrose des entérocytes (fig.2).

Une troisième toxine, la toxine binaire, est mise en évidence pour environ 20% des souches toxinogènes. Elle serait un facteur de virulence supplémentaire etagirait en synergie avec TcdA et TcdB. La réceptivité de l’hôte, en particulier son immunité humorale, intervient également dans la physiopathologie desICD. Il a été montré qu’après colonisation par C.difficile, les patients développant une infection ont un taux d’anticorps sériques anti-TcdA significativement plus faible que les patients restant porteurs asymptomatiques. Par ailleurs, une élévation du titre d’anticorps dirigés contre TcdA lors d’un premier épisode d’ICD est associée à une meilleure protection contre les récidives.

L’évolution des ICD a été marquée par l’émergence et la dissémination mondiale à partir des années 2005 d’un clone spécifique de C. difficile (appelé 027/NAP1/BI), responsable d’épidémies de formes sévères d’ICD. En 2015, ce clone représentait 15% des souches de C. difficile isolées en Europe, avec de grandes variations selon les pays (plus de 30% en Allemagne et moins de 5% en France). La plus grande virulence de ce clone serait liée à une production accrue de TcdA et TcdB et à la sécrétion detoxine binaire. Sa diffusion a probablement été facilitée par sa résistance aux fluoroquinolones, qui lui a conféré un avantage sélectif.

En Europe, la fréquence des ICD a connu une évolution en deux temps (fig.3): entre 2005 et 2013, l’incidence n’a cessé d’augmenter, passant de 2,45 à 7,3infections pour 10 000journées d’hospitalisation.⁹ Cette augmentation résulterait de plusieurs facteurs tels que la dissémination du clone épidémique 027, une meilleure sensibilisation des médecins à prescrire une recherche de C. difficile,et la commercialisation de méthodes moléculaires très sensibles pour le diagnostic des ICD. Puis, à partir de 2015, l’incidence a diminué, pour se stabiliser autour de 4 infections pour 10 000journées d’hospitalisation.

La France a connu la même évolution. Selon les données du PMSI, l’incidence des ICD a augmenté de 2010 à 2015, puis s’est stabilisée à partir de 2015 avec environ 20 000 séjours hospitaliers mentionnant une ICD en diagnostic principal ou associé, soit une incidence de 3,6 cas pour 10 000journées d’hospitalisation.¹⁰ Les résultats du réseau BMR-RAISIN regroupant 207 établissements hospitaliers confirment ces données, avec une estimation de l’incidence des ICD à 3,1/10 000journées d’hospitalisation en 2017.

La mise en évidence de pseudomembranes au cours de l’examen endoscopique est pathognomonique de l’ICD; mais il s’agit d’un examen long, invasif et peu sensible car les pseudomembranes ne sont pas présentes au début de la maladie, ni en cas de diarrhée simple associée aux antibiotiques.

Le diagnostic bactériologique des ICD repose sur la mise en évidence dans les selles (que le patient doit apporter rapidement au laboratoire) soit des toxines libres (par des tests immuno-enzymatiques ou par le test de cytotoxicité des selles), soit d’une souche toxinogène (par culture ou par biologie moléculaire).^11,12 La révision de la nomenclature des actes de biologie médicale (décision du 23 mai 2019 de l’Union nationale des caisses d’assurance maladie) précise que la recherche de C. difficile doit être systématique en cas de diarrhée associée aux soins et peut être réalisée à l’initiative du biologiste médical. Le sous-diagnostic des ICD reste encore important en Europe: les résultats de l’étude COMBACTE-CDI ont montré que 19% des ICD hospitalières et 55% des ICD communautaires n’étaient pas diagnostiquées du fait de l’absence de prescription d’un test de recherche de C. difficile par les cliniciens et/ou les biologistes.¹³

Les recommandations européennes¹² et françaises (Rémic 2022) proposent d’utiliser un algorithme de diagnostic en deux étapes avec un test rapide de screening (par exemple, un test dépistant un antigène spécifique de C. difficile, la glutamate déshydrogénase [GDH], mais non spécifique des souches toxinogènes), puis un test de détection des toxines libres (test immuno-enzymatique). Cet algorithme est un compromis qui allie rapidité, sensibilité, spécificité et moindre coût. Certains fabricants proposent un test rapide immunochromatographique combinant le test de screening (détection de la GDH) et le test de confirmation (recherche des toxines) sur la même cassette.

Il a été également proposé d’utiliser les cycles de seuil ou CT (cycle threshold), des méthodes de PCR pour prédire la présence de toxines libres dans lesselles. En utilisant un seuil à 25, la PCR prédit laprésence ou l’absence de toxines libres dans les selles avec une exactitude d’environ 80%.¹⁶

La restauration rapide du microbiote intestinal et deson effet barrière est un élément clé de la guérison des patients. La réhydratation du patient et l’arrêt dutraitement antibiotique ou son remplacement parunantibiotique à moindre risque sont les premières mesures à mettre en place. Ces mesures simples suffisent à obtenir une amélioration clinique dans 25% des cas.

Si l’antibiotique responsable ne peut être arrêté ou modifié, ou si les symptômes persistent, un traitement spécifique doit être démarré. Trois molécules sont actuellement disponibles: le métronidazole, la vancomycine ou la fidaxomicine.

Le métronidazole est un antibiotique à large spectre, qui entraîne une importante dysbiose intestinale. Il est rapidement absorbé et peut être responsable d’effets indésirables (effet antabuse, neuropathies périphériques).

La vancomycine et la fidaxomicine sont des molécules à spectre plus étroit induisant moins de dysbiose intestinale. Elles ne sont pas absorbées lorsqu’elles sont données per os. Ainsi, leurs concentrations fécales sont environ 1000 fois supérieures aux concentrations minimales inhibitrices vis-à-vis de C. difficile. Ces deux molécules sont à dispensation hospitalière et inscrites sur la liste des médicaments enrétrocession. En 2024, le prix d’un traitement par fidaxomicine était de l’ordre de 1300 euros, soit environ 25 fois plus coûteux que la vancomycine.

Des études ont montré que la vancomycine est plus efficace que le métronidazole, en particulier sur les formes sévères d’ICD.¹⁷ Par ailleurs, le métronidazole est associé à davantage de récidives et à une mortalité plus élevée que la vancomycine. La fidaxomicine, commercialisée en 2012, s’est avérée non inférieure à lavancomycine en matière de guérison clinique après dix jours de traitement et permet de réduire de 39 à 52% le taux de récidives.¹⁸

Le bezlotoxumab (anticorps monoclonal dirigé contre TcdB), commercialisé en 2017, permet de réduire le taux de récidives de l’ordre de 37% lorsqu’il est administré en association à un traitement standard.¹⁹

La transplantation de microbiote fécal (TMF), considérée comme un médicament en France, s’est avérée efficace dans plus de 90% des cas pour le traitement des récidives multiples d’ICD. La TMF consiste à administrer une suspension filtrée de selles d’un donneur sain au patient malade, afin de reconstituer un microbiote plus riche et diversifié. La préparation des selles et leuradministration ne sont pas encore standardisées: l’origine du donneur (anonyme ou apparenté), levolume de selles, la fréquence d’administration, lavoie d’administration (nasogastrique, nasoduodénale ou endoscopique) varient d’une étude à l’autre.

Les recommandations pour le traitement des ICD ontrécemment été réactualisées par la Société européenne de microbiologie clinique et de maladies infectieuses (ESCMID).²⁰ Elles sont stratifiées en fonction de la forme clinique (bénigne, sévère, compliquée), du risque de récidive et du nombre de récidives (fig.4). Une ICD est considérée comme sévère si le patient a une fièvre de plus de 38,5°C, ou une créatinémie 1,5 fois supérieure à la valeur de base, ou une hyperleucocytose supérieure à 15000/mm³. Un patient est considéré à risque de récidives s’ilpossède un des critères suivants: âge supérieur à 65ans, antécédents d’hospitalisation datant de troismois ou moins, antibiothérapie concomitante, traitement par inhibiteurs de la pompe à protons.

Les principaux changements par rapport aux recommandations de 2014 sont les suivants:

• le métronidazole n’est plus recommandé pour le traitement des ICD, sauf s’il s’agit de la seule molécule disponible (par exemple en ville) ou si la médication per osest impossible (le métronidazole par voie veineuse peut alors être proposé);
• privilégier la fidaxomicine pour le traitement initial d’une ICD ou d’une première récidive;
• privilégier la TMF ou le bezlotoxumab en association à un traitement standard pour le traitement d’une deuxième récidive et au-delà;
• utiliser le bezlotoxumab associé à un traitement standard pour la première récidive lorsque la fidaxomicine a été employée en première intention lors du premier épisode (fig.4).

Seule l’amélioration des signes cliniques rend compte de l’efficacité du traitement. Le contrôle micro-biologique après traitement est inutile car C.difficile ou ses toxines restent détectables chez environ 30% des patients à l’issue d’un traitement cliniquement efficace.

Les mesures de prévention des ICD ont également été réactualisées en 2018, sous l’égide de l’ESCMID.²¹ Laprévention des ICD repose tout d’abord sur le bon usage des antibiotiques. La diminution de la consommation de certaines classes d’antibiotiques particulièrement à risque (céphalosporines, clindamycine, amoxicilline-acide clavulanique, nouvelles fluoroquinolones) a été corrélée dans plusieurs études à une diminution d’incidence des ICD.

Les mesures essentielles pour prévenir la transmission croisée (précautions contacts) comprennent l’isolement du patient infecté en chambre seule avec toilettes privatives, l’augmentation de l’observance de l’hygiène des mains, le port de gants dès l’entrée dans la chambre et la désinfection, quotidienne et à la sortie du patient, de l’environnement à l’aide de produits sporicides (eau de Javel à 0,5% ou équivalent). Ces mesures sont à maintenir tant que le patient est diarrhéique.